影響藥品質(zhì)量的因素

藥品的質(zhì)量直接影響患者的用藥安全。要生產(chǎn)出高品質(zhì)、合格的藥品，必須具備三個要素：(1) 合格的專業(yè)人員；(2) 符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的軟件，包含合理的劑型、處方及工藝，以及合格的原輔材料、各項(xiàng)規(guī)格和管理制度；(3) 符合GMP要求的硬件，包括合適的生產(chǎn)環(huán)境、條件，以及符合標(biāo)準(zhǔn)的廠房和設(shè)備。

制藥設(shè)備在生產(chǎn)過程中對污染的防控重要性

從上述內(nèi)容可見，生產(chǎn)環(huán)境及其條件和設(shè)備是影響藥品質(zhì)量的重要因素。在藥品生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)環(huán)境和條件可能會受到微生物、粉塵、微粒、腐蝕、錯誤以及交叉污染等影響。制藥設(shè)備在防控生產(chǎn)過程中污染方面涉及兩個層面：首先，設(shè)備本身不應(yīng)該對藥物或環(huán)境造成污染；其次，設(shè)備應(yīng)具備有效的污染控制措施。因此，GMP對直接參與藥品生產(chǎn)的制藥設(shè)備制定了一系列指導(dǎo)性規(guī)定，核心目標(biāo)是確保藥品質(zhì)量，防止生產(chǎn)過程中可能對藥物造成的污染，以及對環(huán)境和人體健康的潛在危害。因此，制藥設(shè)備的設(shè)計必須符合GMP標(biāo)準(zhǔn)，以減少污染因素，并具備良好的污染防控能力。

制藥設(shè)備的設(shè)計符合良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）的標(biāo)準(zhǔn)。

在制藥GMP的特定環(huán)境中，制藥設(shè)備的產(chǎn)品設(shè)計、制造、技術(shù)和性能等方面應(yīng)遵循設(shè)備GMP設(shè)計的基本原則，以推動制藥設(shè)備GMP規(guī)范的建立與完善。具體內(nèi)容如下：

設(shè)備的設(shè)計必須滿足藥品生產(chǎn)和工藝要求，具備安全性、穩(wěn)定性和可靠性，便于清洗、消毒或滅菌，同時便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能有效防止錯誤和交叉污染。

應(yīng)嚴(yán)格把控設(shè)備的材料選擇。與藥物直接接觸的部件必須選用無毒、無腐蝕性且不會與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的材料，同時應(yīng)避免釋放微?；蛭剿幤贰?/span>

(3) 與藥物直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面和工作部件表面，應(yīng)盡量避免設(shè)計臺面、溝槽及外露的螺栓連接。表面應(yīng)保持平整、光滑，無死角，便于清洗和消毒。

(4) 設(shè)備不得對裝置外部環(huán)境造成污染。由于不同類型的設(shè)備會產(chǎn)生不同形式的污染，因此應(yīng)采取相應(yīng)的防塵、防漏、隔熱和防噪音等措施。

在易燃和易爆的環(huán)境中使用的設(shè)備，應(yīng)配置防爆電器，并具備消除靜電和安全保護(hù)裝置。

無菌制劑的灌裝或分裝設(shè)備應(yīng)在適當(dāng)?shù)臐崈羰覂?nèi)進(jìn)行操作，并采用100級層流潔凈空氣和正壓保護(hù)。

藥液、注射用水以及凈化壓縮空氣管道的設(shè)計應(yīng)避免存在死角和盲管。所用材料應(yīng)無毒且耐腐蝕，內(nèi)部表面需經(jīng)過電化學(xué)拋光，以便于清潔。

(8) 當(dāng)由于摩擦產(chǎn)生的微小異物或不可避免地使用潤滑劑時，應(yīng)對相關(guān)部件進(jìn)行密封，并與工作區(qū)域隔離，所使用的潤滑劑不得對藥品、包裝容器等造成污染。

（9）對無菌設(shè)備的清洗，特別是與藥品直接接觸的部位和部件的滅菌，應(yīng)明確標(biāo)注滅菌日期，并在必要時進(jìn)行無菌效果的驗(yàn)證。設(shè)備清洗最好配備在線清洗（CIP）和在線滅菌（SIP）系統(tǒng)。

設(shè)備設(shè)計應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系列化以及機(jī)電一體化的原則，確保生產(chǎn)過程連續(xù)、封閉，并具備自動檢測功能，這樣才能全面落實(shí)設(shè)備的GMP要求。

制藥設(shè)備在生產(chǎn)過程中防控污染的措施

制藥工藝的復(fù)雜性導(dǎo)致設(shè)備功能多樣化，而制藥設(shè)備的優(yōu)劣主要體現(xiàn)在能否滿足使用需求、遵循GMP標(biāo)準(zhǔn)以及防止環(huán)境污染。在藥品生產(chǎn)中，制藥設(shè)備是確保藥品質(zhì)量的重要工具。GMP對設(shè)備的要求主要關(guān)注降低生產(chǎn)過程中的藥品污染，以達(dá)到保障藥品質(zhì)量的目的。制藥設(shè)備可以通過功能、外觀設(shè)計、材料選用和設(shè)備驗(yàn)證等方面來進(jìn)行污染防控。

功能方面

凈化功能

潔凈是GMP的重要組成部分，要滿足這一標(biāo)準(zhǔn)，在藥品加工過程中，凡是藥物可能暴露的區(qū)域，其潔凈度必須達(dá)到要求，且在可能有人機(jī)污染的情況下，原則上應(yīng)設(shè)計凈化功能。不同設(shè)備對這一功能的要求形式各異，具體如下：

在工藝中使用氣體的設(shè)備，特別是那些與藥品或直接接觸包裝材料的設(shè)備，必須對氣體進(jìn)行終端過濾與滅菌處理，例如泡罩包裝機(jī)所使用的壓縮空氣。

(2) 洗瓶或其他藥品包裝材料的清洗設(shè)備，應(yīng)考慮工藝用水的清潔程度，通常采用注射用水或純化水，例如用于洗瓶機(jī)和膠塞清洗等設(shè)備的水源。

在生產(chǎn)過程中，產(chǎn)生粉塵的設(shè)備應(yīng)配備除塵機(jī)或捕塵裝置，例如粉碎機(jī)、制粒機(jī)和壓片機(jī)等。

在潔凈室（區(qū)域）內(nèi)，通過凈化空調(diào)系統(tǒng)對各功能區(qū)域進(jìn)行凈化，并保持相對壓差，以防止粉塵擴(kuò)散和交叉污染。

隔離功能

根據(jù)GMP的要求，制劑生產(chǎn)過程應(yīng)盡量避免微生物和微粒熱原的污染，而采用隔離技術(shù)是一種有效的措施。由于無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)必須在高標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)境中進(jìn)行配料、灌裝、分裝和封閉，其工藝過程中存在許多變動因素，這對無菌藥品的生產(chǎn)提出了特別的要求。因此，在制劑設(shè)備設(shè)計中，重要的一點(diǎn)就是實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過程的密閉性，以實(shí)施隔離技術(shù)。

醫(yī)藥工業(yè)的隔離技術(shù)涵蓋了無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)，如水針、粉針和輸液等，以及醫(yī)療注射器的制造等多個方面。在無菌生產(chǎn)過程中，為了防止污染，需要在制劑設(shè)備周圍設(shè)計并建立隔離區(qū)，以將操作人員與灌裝區(qū)隔離開來。通過采用嚴(yán)格的隔離技術(shù)和自動控制系統(tǒng)，可以最大程度地減少操作人員對環(huán)境的干擾，同時顯著降低無菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)品受到微生物污染的風(fēng)險。

在位清潔與消毒功能

在位清洗（CIP）是一種自動化清洗過程，通常用于工業(yè)設(shè)備和管道的內(nèi)部清洗，以確保衛(wèi)生和安全。

在藥品生產(chǎn)過程中，設(shè)備的清洗和滅菌是消除微生物污染的關(guān)鍵措施。CIP（在位清洗）是一套綜合性的技術(shù)系統(tǒng)，涵蓋了設(shè)備、管道、操作規(guī)程、清洗劑配方，以及自動控制和監(jiān)控的要求。它通過控制清洗液的循環(huán)流動，能夠在盡量不拆卸或移動設(shè)備和管道的情況下，進(jìn)行有效的清洗。根據(jù)GMP的要求，制藥設(shè)備應(yīng)當(dāng)設(shè)計為易于清洗，尤其是在更換產(chǎn)品時，所有設(shè)備、管道和容器必須按照規(guī)定進(jìn)行徹底的清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤滑劑和環(huán)境污染物之間的交叉污染。此外，還需去除沖洗水中的殘留物、設(shè)備在運(yùn)行過程中釋放的異物和不溶性微粒，從而降低或消除微生物及熱原對藥品的污染。

在位滅菌（SIP）

SIP是制藥設(shè)備符合GMP標(biāo)準(zhǔn)的重要組成部分。主要適用于無菌生產(chǎn)過程中的管道輸送線、配制罐、過濾系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)和水處理系統(tǒng)等。SIP操作所需的拆裝工作較少，便于實(shí)現(xiàn)自動化，從而降低因人為因素引起的污染及其他負(fù)面影響。

其他滅菌方法同樣值得關(guān)注。例如：(1) 利用空調(diào)系統(tǒng)中的臭氧發(fā)生器對潔凈區(qū)空氣進(jìn)行滅菌，這種方法能夠有效殺滅多種致病微生物，擴(kuò)散范圍廣，無死角，并且沒有有毒殘留和二次污染，環(huán)保性良好；(2) 在純化水出口處應(yīng)配備滅菌裝置，以確保純化水的出口質(zhì)量；(3) 緩沖室內(nèi)安裝紫外燈可對進(jìn)入潔凈區(qū)的工具、物料和包裝材料進(jìn)行滅菌。

在線監(jiān)測與控制功能

在線監(jiān)測與控制功能主要是指設(shè)備具備分析和處理系統(tǒng)，能夠自動完成多個步驟或工序。這也是實(shí)現(xiàn)聯(lián)線、聯(lián)動操作和控制的基礎(chǔ)。根據(jù)GMP的要求，藥品生產(chǎn)應(yīng)保持連續(xù)性，并盡量縮短工序之間的傳輸時間，以減少人與藥物的接觸和藥物的暴露時間，這應(yīng)成為設(shè)備設(shè)計和改造的重要指導(dǎo)原則。實(shí)踐表明，聯(lián)動機(jī)組或生產(chǎn)線能夠?qū)⑶昂蠊に囋O(shè)備有效地連接成流水線，成功克服了由于多次轉(zhuǎn)序?qū)е碌慕徊嫖廴締栴}。

安全防護(hù)功能

其實(shí)質(zhì)是為了確保藥品質(zhì)量和保障人身安全，可以考慮以下幾點(diǎn)：

在易燃易爆的環(huán)境中使用的設(shè)備，應(yīng)采取防爆電氣設(shè)備，并配備安全報警裝置及安全保險裝置，例如可燃?xì)怏w報警器。

有些情況還需要考慮特定情況下的保護(hù)措施，例如高速運(yùn)轉(zhuǎn)設(shè)備的“緊急制動”和高壓設(shè)備的“安全閥”等。

制劑設(shè)備的保護(hù)功能，如無瓶不灌、自動廢棄、故障停機(jī)、異物排除等，可以通過儀器、儀表和電腦技術(shù)實(shí)現(xiàn)。這些技術(shù)能夠在設(shè)備操作中提供預(yù)警、顯示和處理，取代人工操作和經(jīng)驗(yàn)判斷，從而減少廢品，提高設(shè)備的自動操作和保護(hù)能力。

外觀結(jié)構(gòu)方面

制藥設(shè)備使用牽涉品種、換批，且很頻繁，為避免物料的交叉污染與成分發(fā)生反應(yīng)，清除設(shè)備內(nèi)外部的粉塵、清洗粘附物等操作與檢查是必不可少的，且要求極為嚴(yán)格。GMP要求設(shè)備外形整潔就是為達(dá)到易徹底清潔而規(guī)定。

(1)強(qiáng)調(diào)對整體結(jié)構(gòu)與形體的簡化，這是對設(shè)備整體及必須暴露的局部(也包括某些直觀可見的零件)來講的。在GMP觀點(diǎn)下進(jìn)行形體的簡化，可使設(shè)備常規(guī)設(shè)計中的凹凸、槽、臺變得平整簡潔，可最大限度地減少藏塵、積污，易于清洗；

(2)對與生產(chǎn)操作無直接關(guān)系的機(jī)構(gòu)，應(yīng)盡可能設(shè)計內(nèi)置、內(nèi)藏式。如傳動等部分設(shè)計成內(nèi)置式；

(3)與藥物接觸部分的構(gòu)件，均應(yīng)具有不附著物料的低粗糙度值的表面。拋光處理是有效的工藝手段。拋光的物件主要是不銹鋼板材、鑄件、焊件等，且拋光的外部輪廓應(yīng)力求簡潔、拋光到位；

(4)包覆式結(jié)構(gòu)是制藥設(shè)備中最多見的，也是簡便的手段。將復(fù)雜的機(jī)體、本體、管線、裝置用板材包覆起來密閉，以達(dá)到簡潔的目的；

(5)潤滑是機(jī)械運(yùn)動所必需的，在制藥設(shè)備中有相當(dāng)一部分屬臺面運(yùn)動方式。動桿動軸集中、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，又都與藥品生產(chǎn)有關(guān)，且設(shè)備還有清洗的特定要求。無論何種情況下潤滑劑、清洗劑都不得與藥物相接觸，包括掉入、滲入等的可能性。解決措施大致有兩種：一是采用對藥物的阻隔；二是對潤滑部分的阻隔，以保證在潤滑、清洗中的油品、清洗水不與藥物原料、中間體、藥品成分相接觸。

材料方面

GMP規(guī)定制造設(shè)備的材料不能對藥品的性質(zhì)、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響，其所用的材料需具有安全性、可辨別性及使用強(qiáng)度。因而在選用材料時應(yīng)考慮設(shè)備與藥物等介質(zhì)接觸，或有腐蝕性、有氣味的環(huán)境下不發(fā)生反應(yīng)，不釋放微粒，不易吸著或吸濕等，減少生產(chǎn)中跑、冒、漏、滴等現(xiàn)象，減少火災(zāi)、爆炸等安全事故的發(fā)生以及減少對環(huán)境及藥物的污染。無論是金屬材料還是非金屬材料均應(yīng)具有這些性質(zhì)。
金屬材料

凡與藥物或腐蝕性介質(zhì)接觸及在潮濕環(huán)境下工作的設(shè)備，均應(yīng)選用低含碳量的奧氏體不銹鋼材質(zhì)、鈦及鈦復(fù)合材料，對鐵基涂覆耐腐蝕、耐熱、耐磨等涂層的材料制造時應(yīng)謹(jǐn)慎處理。非上述部位可選用其他金屬材料，原則上用這些材料制造的零件均應(yīng)作表面處理。其次，需要注意的是同一部位(部件)所用材料的一致性。不應(yīng)出現(xiàn)不銹鋼件配用普通螺栓的情況。
非金屬材料

在制藥設(shè)備中普通使用非金屬材料，選用這類材料的原則是無毒性、不污染，即不應(yīng)是松散狀的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的還應(yīng)結(jié)合所用材料的耐熱、耐油、不吸附、不吸濕等性質(zhì)考慮，密封填料和過濾材質(zhì)由應(yīng)注意衛(wèi)生性能的要求。
材料腐蝕的危害

舉一例說明腐蝕的危害。某廠用多效蒸餾水機(jī)生產(chǎn)注射用水，使用前檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)熱原不合格，操作人員誤認(rèn)為停運(yùn)時間長的原因。根據(jù)以往的驗(yàn)證結(jié)果，重新處理管道、貯罐，連續(xù)運(yùn)行3天也就合格了?？墒牵B續(xù)運(yùn)行了1周也沒有合格，操作人員接著查找原因，采用分段檢測法，從純化水的出口到注射用水的出口逐段取水檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多效蒸餾水機(jī)的入口水合格，出水口水不合格，問題就在多效蒸餾水機(jī)上。又采取了一次分段檢測，查找結(jié)果是多效蒸餾水機(jī)冷凝器的硅膠密封圈受到腐蝕，對蒸餾水造成了污染，把密封圈換成聚四氟乙烯材質(zhì)的后，問題得到解決，且以后沒有發(fā)生此類問題?？梢?，腐蝕影響產(chǎn)品質(zhì)量。
設(shè)備驗(yàn)證方面

GMP始終把藥品生產(chǎn)驗(yàn)證作為重要內(nèi)容，無論什么驗(yàn)證，設(shè)備都無一例外地成為驗(yàn)證過程的主要受檢硬件。就生產(chǎn)設(shè)備而言，驗(yàn)證是指通過聯(lián)動試車的方法，考察工藝設(shè)備運(yùn)行的可靠性，主要運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性和運(yùn)行結(jié)果重現(xiàn)性等的一系列活動，故其實(shí)際意義即模擬生產(chǎn)。GMP對影響藥物生產(chǎn)質(zhì)量的各種因素實(shí)施全面控制，核心是保證藥品生產(chǎn)全過程在質(zhì)量控制之下，把藥品生產(chǎn)質(zhì)量事故幾率降到最低點(diǎn)。

結(jié)語

作為制藥企業(yè)的工程技術(shù)人員和生產(chǎn)管理人員，必須懂得藥物制劑的制造過程以及符合GMP要求的生產(chǎn)管理方法，而合格藥品的生產(chǎn)離不開符合GMP認(rèn)證要求的制藥設(shè)備。
只有充分理解，并掌握GMP對制藥設(shè)備的基本要求和管理，才能做好設(shè)備的選型、操作、保養(yǎng)、維護(hù)等工作，也只有善于從設(shè)備這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)去發(fā)現(xiàn)其在生產(chǎn)過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，才能完善設(shè)備管理，防止污染發(fā)生。

可見，制藥設(shè)備對生產(chǎn)中污染的防控意義包括：(1)是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)；(2)是設(shè)備功能完善與否的標(biāo)志；(3)是GMP對制藥設(shè)備的要求；(4)給GMP驗(yàn)證和接受國家GMP認(rèn)證提供保證；(5)是設(shè)備選擇、管理的依據(jù)；(6)是生產(chǎn)順利進(jìn)行的保障；(7)是設(shè)備改造與更新的發(fā)展方向。