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制藥企業(yè)無菌藥品生產(chǎn)過程的污染控制及考慮要素
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄1以及歐盟GMP附錄1《無菌藥品生產(chǎn)》等相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則明確指出，無菌藥品的生產(chǎn)必須確保滿足其質(zhì)量要求及預(yù)期用途，同時盡可能地降低微生物、顆粒和熱源的污染風險。無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)遵循經(jīng)過精心設(shè)計和驗證的方法和流程，產(chǎn)品的無菌性和質(zhì)量特性不能單靠最終處理或成品檢驗來保證。我們需要從人、機、料、法、環(huán)等多個角度分析無菌制劑生產(chǎn)過程中應(yīng)考慮的各項因素。
人員因素
人員是生產(chǎn)過程中最大的污染源，因此必須對操作人員進行隔離，以防止他們對藥品的污染，同時避免高活性藥物在生產(chǎn)過程中對他們的影響。為此，可以從以下幾個方面分析潛在的污染因素，并制定相應(yīng)的控制措施。
操作人員
GMP法規(guī)培訓(xùn)（進入潔凈區(qū)要求、崗位培訓(xùn)計劃、轉(zhuǎn)崗專屬培訓(xùn)）
人員衛(wèi)生和健康情況（健康體檢、傳染病或開放傷口等問題控制流程化）
人員更衣培訓(xùn)（更衣流程原理及實操培訓(xùn)、無菌模擬灌裝時確認）
人員操作培訓(xùn)（生產(chǎn)操作規(guī)范、日常潔凈區(qū)行為規(guī)范）
潔凈區(qū)域的地漏
定期清潔維護及消毒劑液封
屏蔽措施
隔離器（C或D+A）（箱體和手套箱完整性測試、VHP消毒）
C-PABS（B+A）（無菌工藝模擬驗證、煙霧試驗）
O-PABS（B+A）（無菌工藝模擬驗證、煙霧試驗）
生產(chǎn)設(shè)備
生產(chǎn)設(shè)備分為生產(chǎn)用器具、工藝生產(chǎn)設(shè)備和公用工程設(shè)備?？蓮娜缦路矫?，進行考慮污染控制策略。
生產(chǎn)用器具
清洗、存放、消毒或滅菌、轉(zhuǎn)移流程
工藝生產(chǎn)設(shè)備
配制、灌裝等設(shè)備（清潔工藝及保留時限、區(qū)域內(nèi)壓差、與藥液直接接觸材質(zhì)相容性、關(guān)鍵區(qū)域氣流組織）
滅菌設(shè)備（滅菌裝載開發(fā)及驗證、密閉性試驗等）
除熱原設(shè)備（裝載開發(fā)及驗證、密閉性試驗等）
設(shè)備可靠性
設(shè)備URS中可靠性要求
以可靠性為中心的維護策略
原輔料、包材及生產(chǎn)介質(zhì)
物料的污染控制應(yīng)從源頭著手，以防止混淆和交叉污染等風險。生產(chǎn)介質(zhì)直接參與原輔料的混合，因此其質(zhì)量控制同樣非常重要。可以從以下幾個方面進行考慮：
原輔料
混淆（入廠時混淆控制措施、稱量時混淆控制措施）
污染或交叉污染（稱量環(huán)境、稱量控制流程、所用器具的清潔控制流程）
包材
包裝系統(tǒng)密封性
包材滅菌控制流程（如西林瓶滅菌）
生產(chǎn)介質(zhì)
水系統(tǒng)（純化水/注射用水的質(zhì)量控制、純蒸汽）
壓縮空氣（工藝用壓縮空氣、儀表用壓縮空氣）
惰性氣體（無菌控制措施、壓力檢測）
生產(chǎn)工藝及清潔工藝
工藝方法涉及清潔工藝（清潔驗證）和產(chǎn)品生產(chǎn)工藝。建議從如下方面考慮：
清潔驗證
不能共線產(chǎn)品（設(shè)備及廠房的獨立性、專屬性）
共線產(chǎn)品（水溶性與非水溶性的設(shè)備分開、難以清潔或證明清潔困難的使用一次性設(shè)備）
關(guān)鍵工藝參數(shù)
滅菌參數(shù)F0值（熱穿透、裝載等用于生產(chǎn)用設(shè)備、器具、產(chǎn)品滅菌）
除熱原參數(shù)FH值（溫度、循環(huán)風扇、履帶速度等生產(chǎn)控制參數(shù)）
除菌過濾器前端壓力、壓差
生產(chǎn)用設(shè)備使用前的消毒或滅菌
培養(yǎng)基模擬灌裝
人員干預(yù)
時限驗證
規(guī)模
除菌過濾系統(tǒng)設(shè)計
相容性研究
冗余設(shè)計
完整性測試
過濾載量、過濾時間
內(nèi)包材、一次性組件相容性
溶出物、浸出物研究
生產(chǎn)環(huán)境控制
GMP無菌車間的環(huán)境控制是確保產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)安全的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?？蓮娜缦路矫孢M行考慮：
建筑
墻板和頂板（耐受VHP熏蒸、耐消毒劑、R角）
地面（PVC地坪、環(huán)氧地坪）
潔凈HVAC系統(tǒng)
換氣次數(shù)（風機可靠性、風量控制）
壓差（壓差梯度、聯(lián)鎖設(shè)計、控制系統(tǒng)）
氣流組織流形（送風、回風）
高效過濾器的完整性（檢漏流程、檢測周期）
服務(wù)號
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